LIBRETTO-431试验是2023年ESMO会议上公布的由中国专家周彩存教授领衔的肺癌领域又一项重磅研究，该试验旨在对比塞普替尼和铂基化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效，其正文于10月21日在NEJM在线发表，具体内容就和小编一起来看看吧。 RET基因是一种重要的癌驱动基因，约1%~3%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在RET基因融合。塞普替尼是一种高度选择性的、具有较强中枢神经系统（CNS）渗透性的RET抑制剂，此前在治疗RET融合阳性肺癌、甲状腺癌患者的I/II期临床试验中已显示出疗效，目前已在多个国家获得批准用于治疗RET融合阳性肿瘤。 基于KEYNOTE-189试验的结果，帕博利珠单抗联合化疗（铂基和培美曲塞）已成为既往未经治疗、非EGFR和ALK突变的晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗方案之一。但有回顾性分析表明免疫检查点抑制剂对RET融合阳性NSCLC患者的疗效有限，为明确新诊断RET融合阳性晚期NSCLC的治疗方案，特设计LIBRETTO-431试验来对比塞普替尼和铂基化疗联合或不联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。 LIBRETTO-431是一项开放标签的III期随机临床试验，研究纳入年龄≥18岁、ECOG PS评分为0~2、既往未接受过针对转移性疾病系统性治疗、不可切除的IIB、IIIC或IV期非鳞状NSCLC患者为研究对象，以2：1的比例随机分为塞普替尼组和对照组，分别接受塞普替尼（160mg，BID）治疗或铂类药物（卡铂或顺铂）和培美曲塞（500mg/m2）联合或不联合帕博利珠单抗（200mg）治疗。 主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和颅内ORR。 患者特征 研究纳入符合条件的患者261例并纳入意向治疗人群（ITT）分析，其中塞普替尼组159例，对照组103例；212例患者纳入ITT-帕博利珠单抗人群，其中塞普替尼组患者129例，对照组患者83例。 ITT-帕博利珠单抗人群中大多数患者为女性，年龄≤65岁，既往无吸烟史。58%通过NGS测序确定了RET融合，最常见的RET融合伴侣是KIF5B（45%）和CCDC6（10%）。 疗效 在ITT-帕博利珠单抗人群中，经盲态独立中心（BICR）评估，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：16.9-不可估计[NE]），对照组中位PFS为11.2个月（95%CI：8.8-16.8）（HR，0.46）；塞普替尼组中位DOR为24.2个月（95%CI：17.9-NE），对照组中位DOR为11.5个月（95%CI：9.7-23.3）。经研究者（INV）评估的疗效与BICR评估的疗效基本一致，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：19.1-NE），对照组中位PFS为14.0个月（95%CI：10.9-22.3）（HR，0.53）。 在总体ITT人群中，经BICR评估，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：17.3-NE），对照组中位PFS为11.2个月（95%CI：8.8-16.8），塞普替尼组中位PFS较对照组延长13.6个月（HR，0.48）。研究背景
研究方法
图1. 塞普替尼组和对照组PFS情况
两组的OS数据尚不成熟，数据截止时76%以上的患者仍然存活。
颅内疗效
对ITT-帕博利珠单抗人群中192例（塞普替尼组120例，对照组72例）患者进行中枢神经系统（CNS）评估。塞普替尼组和对照组分别有8例（7%）和13例（18%）患者发生CNS进展事件，塞普替尼组和对照组12个月CNS进展事件累积发生率分别为6%（95%CI：2-11）和20%（95%CI：11-31）。
192例患者中42例（22%）在基线时存在脑转移，其中29例患者转移灶可测量（塞普替尼组17例，对照组12例）。这部分患者中，塞普替尼组的颅内ORR为82%（95%CI：57-96），其中6例（35%）患者达到完全缓解（CR）；对照组的颅内ORR为58%（95%CI：28-85），2例（17%）患者达到CR。颅内缓解的中位持续时间数据尚不成熟。
不良事件
塞普替尼组和对照组的不良事件（AE）与先前研究中观察到的一致。共256例患者纳入安全性分析，塞普替尼组天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高、高血压、腹泻、水肿、口干和胆红素水平升高的发生率高于对照组，而对照组贫血、疲劳、中性粒细胞减少症、恶心、便秘、食欲下降、发热、呕吐和瘙痒的发生率更高。
塞普替尼组和对照组≥3级AE的发生率分别为70%和57%，51%和29%患者因AE导致剂量减少，10%和2%患者因AE永久停药。
研究结论
LIBRETTO-431试验结果显示，接受塞普替尼治疗的晚期NSCLC患者PFS明显长于对照组（24.8个月vs11.2个月），尤其在RET融合阳性NSCLC患者中的疗效更佳；另外，塞普替尼组中达到颅内缓解的患者占82%，塞普替尼可以预防或延缓新的颅内转移灶形成。由此看来，靶向治疗一线应用的效果优于化疗联合免疫治疗。
【参考文献】
-
Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. First-Line selpercatinib or Chemotherapy and pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023 Oct 21. doi:10.1056/NEJMoa2309457.
